Avaliação da atividade antifúngica do composto LMM6 contra Candida tropicalis

Abstract

RESUMO: As infecções invasivas causadas por Candida spp. estão se tornando cada vez mais frequentes em pacientes críticos em todo o mundo. Candida tropicalis destaca-se entre as espécies de Candida não-Candida albicans, devido à alta incidência em pacientes com câncer, as altas taxas de mortalidade e seus importantes fatores de virulência. Além disso, o arsenal terapêutico limitado e o aumento de cepas resistentes, indicam a necessidade do desenvolvimento de novos agentes antifúngicos. O composto oxadiazólico LMM6, foi selecionado por varredura virtual, com base na semelhança com outro oxadiazólico, denominado LMM11. Ambos os compostos foram selecionados como potenciais ligantes de tioredoxina redutase de C. albicans, uma flavoenzima considerada essencial na manutenção do estado redox citoplasmático. Deste modo, o objetivo do presente estudo foi avaliar a atividade antifúngica do composto LMM6 contra C. tropicalis. Para isso, foram realizados ensaios in vitro e in vivo. Os resultados estão demonstrados no artigo intitulado: "New oxadiazole with antifungal and antibiofilm activities against Candida tropicalis". O LMM6 demonstrou potente atividade antifúngica in vitro, interação aditiva e sinérgica quando combinado com antifúngicos convencionais e foi capaz de atuar na formação do biofilme de C. tropicalis. Por fim, o tratamento com LMM6 foi capaz de reduzir a carga fúngica e os níveis de citocinas próinflamatórias, mostrando-se promissor no desenvolvimento de novas opções para tratamento da candidíase sistêmica.

ABSTRACT: Severe invasive infections caused by Candida spp., are becoming increasingly frequent in critically ill patients worldwide. Candida tropicalis stands out among Candida non-Candida albicans species due to high incidence in cancer patients, the high mortality rates and its important virulence factors. Besides that, the reduced therapeutic arsenal and resistant isolates, raise the need for new antifungal agents development. The LMM6 is a oxadiazole that has selected by selected by virtual screening, based on similarity to another oxadiazole, named LMM11. Both compounds were selected as potential ligands of thioredoxin reductase of C. albicans, a flavoenzyme considered essential in maintaining the cytoplasmic redox state. Thus, the aim of the study was evaluate the antifungal activity of LMM6 against C. tropicalis. For this, in vitro and in vivo assays were performed. The results are shown in the article entitled: "New oxadiazole with antifungal and antibiofilm activities against Candida tropicalis". The LMM6 demonstrated potent in vitro antifungal activity, additive and synergic interaction when combined with conventional anfungals and was able to act in C. tropicalis biofilm formation. Finally, LMM6 was effective against systemic candidiasis model, with reduction of fungal burden and proinflammatory cytokines levels, showing promising in the development of new options for systemic candidiasis treatment.