Aplicações de técnicas de bioquímica e biofísica computacionais na descoberta de moléculas candidatas a medicamentos : estudos in silico, in vitro e in vivo

Abstract

RESUMO: A compreensão das interações microscópicas entre um ligante e um determinado alvo celular é um grande desafio para pesquisa científica. O entendimento destes detalhes permite desenvolver medicamentos, por vezes, mais eficientes, ou ainda, podem trazer benefícios em aplicações biotecnológicas de interesse econômico. Neste campo, técnicas de simulação computacional, tais como modelagem, atracamento (docking) e dinâmica molecular, têm permitido entender vários aspectos deste mecanismo de interação. O conteúdo da presente tese descreve resultados de quatro artigos científicos que utilizaram as técnicas computacionais citadas. Nos artigos 1 e 3 é descrito a descoberta de moléculas com atividade antifúngica, que atuam em dois diferentes alvos proteicos (homoserina desidrogenase e corismato sintase), contra o fungo patogênico Paracoccidioides brasiliensis, causador da paracoccidioidomicose (PCM). No artigo 2 foi utilizada a enzima ?-amilase para compreender o mecanismo de inibição de compostos com ação hipoglicemiante. Por fim, o artigo 4 descreve a descoberta de uma molécula com ação antiviral contra Bombyx mori Nuclear Polyhedrosis Virus, que afeta o inseto bicho-daseda (Bombyx mori ). Em todos os estudos foram realizados testes experimentais para a validação dos resultados..

ABSTRACT: The knowledge about the microscopic nature of the interactions between a ligand and a particular cellular target is a major challenge for scientific research. The understanding of these details allows to develop new medicines, which sometimes are more efficient, or can bring benefits in biotechnological applications of economic interest. In this field, computational simulation techniques, such as modeling, docking and molecular dynamics, have allowed to understand several aspects of these mechanisms of interaction. The content of the present thesis describes the results of four scientific papers that have make use of the cited computational techniques. In articles 1 and 3 the discovery of molecules with antifungal activity, acting on two different protein targets (homoserine dehydrogenase and chorismate synthase), against the pathogenic fungus Paracoccidioides brasiliensis, the causing agent of paracoccidioidomycosis disease (PCM) is described. In article 2, the ?-amylase enzyme was used to understand the mechanism of inhibition of new hypoglycemic compounds. Finally, the article 4 describes the discovery of a molecule with antiviral activity against Bombyx mori Nuclear Polyhedrosis Virus , that affects the silkworm (Bombyx mori ). In all studies , experimental assays were carried out to validate the results..