Novos alvos para o desenvolvimento de antifúngicos direcionados à candidíase invasiva

Abstract

RESUMO: Infecções fúngicas invasivas (IFI) são a terceira causa de infecções hospitalares. O gênero Candida é o agente etiológico responsável por pelo menos 80% dos casos de IFI. A espécie C. albicans ainda é mais prevalente na maioria dos países; no entanto, as espécies Candida não-C. albicans (CNCA) têm emergido, destancando-se C. parapsilosis. Apesar da importância clínica das leveduras, para tratamento dessas infecções contamos com um arsenal terapêutico restrito e com alta ocorrência de reações adversas. Além disso, mesmo quando a terapia antifúngica é instituída a taxa de mortalidade permanece elevada, o que torna a busca por novas opções terapêuticas imperativa. Dessa forma, o presente estudo teve por objetivos explorar os possíveis alvos para o desenvolvimento de novos antifúngicos direcionados à candidíase invasiva; e avaliar a atividade antifúngica de uma molécula previamente selecionada in silico. O primeiro artigo "Targeting Candida spp. to develop antifungal agents" se trata de uma revisão sobre os possíveis alvos de Candida spp. para novas opções terapêuticas. Reúne informações sobre mutantes nulos, virulência e papel na estrutura celular, citolocalização, genes de co-regulação e compostos capazes de anular a expressão dessas proteínas. Esses dados servirão de base para futuras orientações de pesquisas para a seleção de novos compostos com potencial ação antifúngica. No segundo artigo "A new small molecule KRE2 inhibitor against invasive Candida parapsilosis infection" foi avaliada uma nova small molecule MOL3, previamente selecionada por modelagem molecular e varredura virtual em uma quimioteca. Nesse estudo foram realizados testes in vitro e in vivo os quais provaram o efeito antifúngico promissor de MOL3 além de não apresentar toxicidade em animais

ABSTRACT: Invasive fungal infections (IFIs) are the third cause of hospital-acquired infections. The genus Candida is the etiological agent responsible for at least 80% of cases of IFIs. The specie C. albicans is still more prevalent in most countries; however, the species Candida non-C. albicans (CNCA) have emerged, highlighting C. parapsilosis. Despite the clinical importance of yeasts, there is a restricted therapeutic arsenal for treatment of these infections, with high occurrence of adverse reactions. Moreover, the mortality rate remains high even when the antifungal therapy is instituted, which makes the search for new therapeutic options imperative. Thus, the present thesis aims to explore the possible targeting Candida spp. to develop antifungal agents; and evaluate the antifungal activity of a molecule previously selected in silico. The first article "Targeting Candida spp. to develop antifungal agents" is a review that provide a holistic view of the main gene targets of Candida spp., with a focus on null mutants, virulence, cytolocalization, co-regulatory genes, and compounds already described capable of overriding the expression of proteins. These data will serve as a basis for future in silico research on antifungal agents. In the second article "A new small molecule inhibitor against KRE2 invasive Candida parapsilosis infection" was evaluated the antifungal activity and toxicity of MOL3, a new small molecule previously selected by molecular modeling and virtual screening. The tests were done in both in vitro and animal models. The selection of MOL3 was successful, revealing a promising antifungal candidate