Ação combinatória, in vitro, de linezolida e levofloxacino com fármacos antituberculose em Mycobacterium tuberculosis

Abstract

RESUMO: A tuberculose (TB) é um problema de saúde pública mundial e seu tratamento padrão utiliza isoniazida (INH), rifampicina (RIF), pirazinamida (PZA) e etambutol (EMB). Entretanto, o crescente aumento no surgimento de linhagens de Mycobacterium tuberculosis multirresistentes (MDR) e extensivamente resistente (XDR) a fármacos elevou a busca por outras opções de tratamento, com fármacos mais recentes que incluem fluoroquinolonas (levofloxacino (LVX), moxifloxacino), linezolida (LNZ) entre outros. Neste sentido, o objetivo do presente estudo foi avaliar a atividade in vitro das combinações INH/RIF/LVX e INH/RIF/LNZ em isolados clínicos de M. tuberculosis por checkerboard tridimensional, utilizando resazurina como revelador de crescimento bacilar. Para as combinações INH/RIF/LVX e INH/RIF/LNZ foram avaliados na cepa de referência M. tuberculosis H37Rv (ATCC 27294), um isolado clínico sensível aos fármacos de primeira linha e 10 isolados clínicos resistentes (um monorresistente a estreptomicina, 3 monorresistentes a INH e 6 isolados clínicos MDR-TB). Para tal, os fármacos LVX e LNZ foram utilizados em concentrações fixas de ½ e ¼ da concentração inibitória mínima (CIM) e INH e RIF em concentrações variando de 0,0015 mg/L a 100 mg/L e 0,00012 mg/L a 1.600 mg/L, respectivamente. Índice de concentração inibitória fracionada da sigla inglesa FICI de valores ? 0,75; 0,75 - 4 e ? 4 foram considerados sinérgico, indiferente e antagônico, respectivamente. O presente estudo resultou na elaboração do manuscrito "Ação combinatória, in vitro, de linezolida e levofloxacino com fármacos antituberculose em mycobacterium tuberculosis" que apresenta os resultado obtidos. Na concentração fixa de ½ da CIM de LVX e LNZ adicionado à INH e RIF foi observado sinergismo somente no isolado de M. tuberculosis 309. Quando a concentração fixa de LVX e LNZ foi de ¼ da CIM foi observado sinergismo em três isolados testados com INH/RIF/LVX e três com INH/RIF/LNZ. Embora não foram observados sinergismo em todos isolados nas combinações deste estudo, uma redução da CIM de INH e RIF em todos os isolados foram observadas. O presente resultado chama a atenção para a continuidade dos estudos e uso destas combinações no tratamento de casos de isolados clínicos multirresistentes

ABSTRACT: Tuberculosis (TB) is a worldwide public health problem and its standard treatment uses isoniazid (INH), rifampicin (RIF), pyrazinamide (PZA) and ethambutol (EMB). However, the increasing increase in the emergence of multidrug resistant (MDR) and extensively resistant (XDR) to Mycobacterium tuberculosis strains has increased the search for other treatment options, with newer drugs including fluoroquinolones (levofloxacin (LVX), moxifloxacin), linezolid (LNZ) among others. In this sense, the objective of the present study was to evaluate the in vitro activity of the combinations INH/RIF/LVX and INH/RIF/LNZ in clinical isolates of M. tuberculosis by three-dimensional checkerboard, using resazurin as developer of bacillary growth. For the INH/RIF/LVX and INH/RIF/LNZ combinations, the M. tuberculosis strain H37Rv (ATCC 27294), one clinical isolate sensitive to first-line drugs and 10 resistant clinical isolates (one monorresistant to streptomycin, 3 monorresistentes to INH and 6 multidrug-resistant). For this purpose, LVX and LNZ were used in fixed concentrations of ½, ¼, of the minimum inhibitory concentration (MIC), INH, and RIF in concentrations ranging from 0.0015 mg/L to 100 mg/L and 0.00012 mg/L To 1,600 mg/L, respectively. FICI fractional inhibitory concentration index of values ? 0.75; 0.75 - 4 and ? 4 were considered synergistic, indifferent and antagonistic, respectively. The present study resulted in the elaboration of the manuscript "Combinatory action, in vitro, of linezolide and levofloxacino with antibuberculosis drugs in Mycobacterium tuberculosis", which presents the results obtained. At the fixed concentration of ½ MIC of LVX and LNZ added to INH and RIF synergism was observed only in the M. tuberculosis 309 isolate. When the fixed concentration of LVX and LNZ was ¼ of MIC, synergism was observed in three isolates tested with INH/RIF/LVX and four with INH/RIF/LNZ. Although no synergism was observed in all isolates in the combinations of this study, a reduction of the MIC of INH and RIF in all isolates was observed. The present result draws attention to the continuity of studies and use of these combinations in the treatment of cases of multiresistant clinical isolates