Avaliação biológica e elucidação do mecanismo de ação do composto sintético 4-[(2E)-N’-(2,2’-bitienil-5-metileno) hidrazinacarbonil] -6,7-diidro-1 - fenil- 1H-pirazolo [3,4-d] piridazin-7-ona sobre Leishmania sp.

Abstract

RESUMO: As leishmanioses são um grupo de doenças infecciosas causadas por protozoários heteroxênico do gênero Leishmania sp., um parasita que apresenta duas formas evolutivas distintas: promastigota e amastigota. A transmissão do parasito para o hospedeiro vertebrado, incluindo o homem, se dá principalmente por insetos vetores pertencentes à ordem Diptera, família Psychodidae, gênero Phlebotomus no Velho Mundo ou Lutzomyia no Novo Mundo e são conhecidos popularmente como mosquito palha ou birigui. Os atuais tratamentos de pacientes com leishmaniose são baseados em fármacos que demonstram algumas limitações como, por exemplo, diversos efeitos colaterais, longo período de tratamento e alguns casos de resistência. Neste contexto, estudos são de extrema importância na descoberta de novos compostos biologicamente ativos contra Leishmania sp., podendo ser um importante candidato no desenvolvimento de fármacos para o tratamento de pacientes com leishmaniose. Nosso grupo de pesquisa tem relatado uma promissora atividade anti-Leishmania de compostos naturais e sintéticos contendo núcleo tiofênico na estrutura. Outra importante contribuição no desenvolvimento de fármacos é o processo de encapsulamento de compostos biologicamente ativos, como o uso de partículas de glucano (PG). As PG são partículas ocas e porosas composta por glucano, e podem ser extraídas da levedura Saccharomyces cerevisiae. Uma importante característica das PG é a facilidade dos macrófagos em realizar sua fagocitose. Isso é devido à presença de receptores de glucano na membrana plasmática das células fagocitárias, denominadas dectina-1. Desta forma, o objetivo do trabalho foi avaliar atividade biológica e mecanismo de ação do composto sintético tiofênico 4-[(2E)-N'-(2,2'-bitienil-5-metileno)hidrazinacarbonil]-6,7-diidro-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-] piridazin-7-ona (T6) frente L. amazonensis e L. infantum, espécies causadoras da leishmaniose cutânea e visceral, respectivamente. Além disso, visto os macrófagos serem as principais células infectadas pelo parasito, outro objetivo fundamental foi realizar a encapsulação e investigar atividade biológica do T6 em partículas de glucano frente formas amastigotas intracelulares de L. infantum

ABSTRACT: Leishmaniasis is a group of infectious diseases caused by heteroxenic protozoa of the genus Leishmania sp., a parasite that presents two distinct evolutionary forms: promastigote and amastigote. The transmission of the parasite to the vertebrate host, including man, is through species of vectors related to the order Diptera, a family Psychodidae, the genus Phlebotomus in the Old World and Lutzomyia in the New World and are known as "mosquito-palha" or "birigui". The current treatments of patients with leishmaniasis are based on drugs that demonstrate some limitations, such as several side effects, long treatment period and some cases of resistance. In this context, new studies are extremely important in the discovery of new biologically active compounds against Leishmania sp., and may be an important candidate in the development of drugs for the treatment of patients with leishmaniasis. Our research group has reported promising anti-Leishmania activity of natural and synthetic compounds containing thiophene nucleus in the structure. Another important contribution in the development of drugs is the process of encapsulating biologically active compounds, for example the use of glucan particles (GPs). GPs are hollow and porous particles composed of glucan, and can be extracted from yeast Saccharomyces cerevisiae. An important feature of GPs is the ability of macrophages to perform their phagocytosis. This is due to the presence of glucan receptors on the plasma membrane of phagocytic cells, the dectin-1. Thus, our objective was to evaluate the biological activity and mechanism of action of the synthetic thiophene compound 4-[(2E)-N'-(2,2'-bithienyl-5-methylene) hydrazinecarbonyl]-6,7-dihydro-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-7-one (T6) against L. amazonensis and L. infantum, species responsible for cutaneous and visceral leishmaniasis, respectively. Another objective was to realize the encapsulation and biological activity of T6 in glucan particles against intracellular amastigote forms of L. infantum