Cocristalização da cafeína com ácido glutárico usando acetonitrila como solvente : estudo experimental e modelagem

Abstract

RESUMO: Na indústria farmacêutica, uma tendência recente para obter propriedades melhoradas do produto, como maior estabilidade ou maior solubilidade, é explorar o processo de cocristalização para produzir um cocristal com a propriedade desejada. Por exemplo, no cocristal de cafeína e ácido glutárico, o princípio ativo da cafeína é preservado, mas o cocristal exibe maior solubilidade, promovida pelo ácido glutárico. No entanto, o projeto do processo deve ser trabalhado, para evitar operá-lo em regiões onde é produzida uma mistura de cocristal e cristal puro de um dos compostos. Neste trabalho o processo de cocristalização por resfriamento de cafeína e ácido glutárico utilizando acetonitrila como solvente é estudado por meio de modelagem e experimentos. A modelagem cinética do processo utiliza o método dos momentos e sua validação é feita através dos dados experimentais de Yu, Chow e Tan (2014). O modelo inclui informações de linhas eutéticas, de modo que se pode prever os momento da distribuição do produto final, bem como se as condições operacionais impostas levam à produção de mistura de cocristal e cristal de apenas um dos compostos. Nos experimentos, feitos com três concentrações iniciais e com adição ou não de semeadura, a temperatura variou de 35°C até 10°C, com uma taxa média de 0,65 °C/min. As concentrações iniciais foram 0,33 mol/kg de ácido glutárico e 0,29 mol/kg de cafeína, 1,2 mol/kg de ácido glutárico e 0,3 mol/kg de cafeína e, 2,45 mol/kg de ácido glutárico e 0,11 mol/kg de cafeína. Os ensaios foram feitos, respectivamente, sem semeadura, com semeadura de 0,1 g de cafeína/ 50 g de solvente a 35°C e com semeadura de 0,1 g de ácido glutárico/ 50 g de solvente a 35°C. O modelo apresentou resultados compatíveis tanto com os dados experimentais de Yu, Chow e Tan (2014) quanto com os dados experimentais realizados neste trabalho. Através do modelo foram escolhidas concentrações iniciais consideradas desfavoráveis para a cocristalização e foi possível observar a formação de cristais que sugerem ser cocristais em todos experimentos realizados em laboratório, porém, parece também ter havido a formação de cristais puros

ABSTRACT: In the pharmaceutical industry, a recent tendency to obtain improved product properties, such as greater stability or greater solubility, is to explore the cocrystallization process to produce a cocrystal having the desired property. For example, in the caffeine and glutaric acid cocrystal, the active principle of caffeine is preserved, but the cocrystal exhibits increased solubility, promoted by glutaric acid. However, the process design must avoid operating it in regions where a mixture of cocrystal and pure crystal of one of the compounds is produced. In this work, the process of cocrystallization by cooling of caffeine and glutaric acid using acetonitrile as solvent is studied by modeling and experiments. The kinetic modeling uses the moments method and its validation is done with the experimental data of Yu, Chow and Tan (2014). The model includes information on eutectic lines, so the moments of the final product can be predicted, as well as whether the imposed operating conditions lead to the production of the mixture of cocrystal and single-component crystal. In the experiments, made with three initial concentrations with or without addition of seeds, the temperature varied from 35 °C to 10 °C, with an average rate of 0.65 °C / min. The initial concentrations were 0.33 glutaric acid mol/solvent kg and 0.29 caffeine mol/solvent kg, 1.2 glutaric acid mol/solvent kg 0.3 caffeine mol/solvent kg, and 2.45 glutaric acid mol/solvent kg and 0.11 caffeine mol/solvent kg. The experiments were conducted without seeding, with seeding of 0.1 g of caffeine/ 50 g of solvent at 35 °C and with seeding of 0.1 g of glutaric acid/ 50 g of solvent at 35 ° C. The model presented results compatible with both the experimental data of Yu, Chow and Tan (2014) and the experimental data performed in this work. Using the model initial concentrations considered unfavorable for the cocrystallization were chosen and it was possible to observe the formation of crystals that suggest to be cocrystals in all experiments performed in laboratory. However, pure crystals may also have been produced