Protocolo clínico de 5-fluorouracil promove toxicidade em diferentes níveis no fígado, rim e pulmão de ratos Wistar

Abstract

Resumo: O câncer é uma das enfermidades que mais mata no mundo. Visando solucionar ou reduzir os impactos dessa doença, diversas formas terapêuticas foram desenvolvidas ao longo dos anos. Entre elas estão as intervenções cirúrgicas, a radioterapia, a imunoterapia e a quimioterapia. Atualmente, a quimioterapia se destaca por sua eficácia no controle da disseminação de vários tipos de tumores e com melhores progressos na qualidade de vida dos pacientes. Logo, em meio aos quimioterápicos, temos como destaque o fármaco 5-fluoruoracil (5-FU). Este medicamento tem baixo custo e é muito utilizado para o tratamento de cânceres sólidos. No entanto, apesar do seu custo e benefício, na maioria das vezes, a sua citotoxicidade é relatada como alta. Por este motivo, vários pacientes sofrem por apresentarem efeitos colaterais acentuados fazendo com que o tratamento com o 5-FU, muitas vezes, tenha que ser interrompido. As alterações responsáveis pelas reações adversas com o protocolo clínico do 5-FU são pouco esclarecidas em órgãos importantes e bastante sensíveis a medicamentos como o fígado, rim e pulmão. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do tratamentoclínico do 5-FU sobre o estresse oxidativo , inflamação e morfologia do fígado, rim e pulmão de ratos sem o câncer. Foram utilizados 14 ratos Wistar machos divididos em grupo tratado e grupo controle. A administração do 5-FU nos ratos do grupo tratado foi realizada por via intraperitoneal seguindo o protocolo clínico indicado pelo fabricante, ou seja, 15 mg/kg durante 4 dias consecutivos, redução da dose para 6 mg/kg durante 4 dias alternados e no 14° dia 15 mg/kg.. No 15° dia, os ratos foram eutanasiados e o fígado, rim e pulmão foram coletados para a realização das análises histológicas e bioquímicas da atividade enzimática da Catalase, Superoxido Dismutase, Glutationa S-transferase, Mieloperoxidase e N-acetil glicosaminidase, e dos níveis de Glutationa Reduzida, Hidroperóxidos Lipídicos, Oxido Nítrico e interleucinas (IL-1?, IL-6 e IL-10). O sangue foi coletado para a quantificação de AST, ALT, ureia, creatinina e ácido úrico. Os resultados demonstraram que o 5-FU promoveu redução na atividade das enzimas Superoxido Dismutase , Catalase e Glutationa S-transferase no pulmão e fígado, aumento da Catalase e Superoxido Dismutase no rim e redução do Glutationa Reduzida nos três órgãos avaliados. Os Hidroperóxidos Lipídicos foram elevados apenas no fígado e pulmão, caracterizando uma lesão por Estresse Oxidativo. O 5-FU reduziu a atividade dos marcadores inflamatórios enzimáticos (Mieloperoxidase e N-acetil-glicosaminidase) no rim, mas no fígado e pulmão estes aumentaram, indicando que houve um aumento da resposta inflamatória nestes órgão. As análises histológicas do fígado, rim e pulmão demonstraram alterações morfológicas. As análises dos parâmetros bioquímicos funcionais mostraram aumento nos níveis plasmáticos de ureia, ácido úrico e AST. Assim, o presente estudo revela que o tratamento clínico do 5-FU em ratos promove toxicidade em nível celular e bioquímico de tecidos saudáveis com alterações mais evidentes, como Estresse Oxidativo, aumento da resposta inflamatória e alterações morfológicas, no fígado e pulmão. No rim, este tratamento levou a alterações morfológicas, nos parâmetros funcionais séricos e de Estresse Oxidativo. Ou seja, tais órgão merecem mais atenção no quesito proteção, quando um paciente é tratado com o protocolo clínico do 5-FU. A administração de protetores específicos para estas alterações evitariam vários efeitos indesejáveis e a interrupção do tratamento, além de melhorar a qualidade de vida do paciente.

Abstract: Cancer is a disease that kills the most in the world. Aiming to reduce the mortality rate, several therapeutic forms have been developed over the years to try to solve or reduce the impacts of this disease. Among them are surgical interventions, radiotherapy, immunotherapy and chemotherapy. Currently, chemotherapy stand out for its effectiveness in controlling the spread of various types of tumors and better progress in the quality of life of patients. Therefore, among chemotherapeutics, we have the drug 5-fluorouracil (5-FU) as a highlight. This medicine is low cost and is widely used for treating solid cancers. However, despite its cost and benefit, in most cases its cytotoxicity is reported as high. For this reason, many patients suffer from severe side effects, making treatment with 5-FU often must be discontinued. The changes responsible for adverse reactions with the clinical protocol of 5-FU are poorly understood in important organs and are sensitive to drugs such as liver, kidney and lung. Thus, this study evaluated the effects of clinical treatment of 5-FU on oxidative stress, inflammation and liver, kidney and lung morphology in rats without cancer. Fourteen male Wistar rats were divided into treated and control groups. The administration of 5- FU in rats in the treated group was performed intraperitoneally following the clinical protocol indicated by the manufacturer, that is, 15 mg/kg for 4 consecutive days, dose reduction to 6 mg/kg for 4 alternate days and on 14th day 15 mg/kg. On the 15th day, the rats were euthanized and liver, kidney and lung were collected for histological and biochemical analysis of the enzymatic activity of catalase, Superoxide dismutase, glutathione S-transferase, Myeloperoxidase and N-acetyl-glucosaminidase, and the levels of Reduced Glutathione, Lipid Hydroperoxides, Nitric Oxide and interleukins (IL-1?, IL-6 and IL-10). Blood was collected for the quantification of AST, ALT, urea, creatinine and uric acid. The results showed that 5-FU promoted a reduction in the activity of the enzymes Superoxide Dismutase, catalase and glutathione S-transferase in lung and liver, increased catalase and Superoxide dismutase in the kidney and reduced glutathione in the three organs evaluated. Lipid hydroperoxides were elevated only in the liver and lung, characterizing an oxidative stress lesion. 5-FU reduced the activity of enzymatic inflammatory markers (Myeloperoxidase and N-acetyl-glucosaminidase) in the kidney, but in the liver and lung they increased, indicating that there was an increase in the inflammatory response in these organs. Histological analysis of the liver, kidney and lung showed morphological alterations. Analysis of functional biochemical parameters showed increased plasma levels of urea, uric acid and AST. Thus, this study reveals that the clinical treatment of 5-FU in rats promotes toxicity at the cellular and biochemical level of healthy tissues with more evident alterations, such as oxidative stress, increased inflammatory response and morphological alterations, in the liver and lung. In the kidney, this treatment led to morphological changes and serum functional parameters and in Oxidative Stress. In other words, such organs deserve more attention in terms of protection, when a patient is treated with the 5-FU clinical protocol. The administration of specific protectors for these changes would prevent several undesirable effects and treatment interruption, in addition to improving the patient's quality of life