Insultos ambientais e nutricionais programam para a síndrome metabólica na vida adulta

Abstract

Resumo: INTRODUÇÃO - A obesidade e a síndrome metabólica (MetS) são enormes desafios para países desenvolvidos e em desenvolvimento. A alta prevalência dessas doenças tem sido apontada como consequência de mudanças na composição da dieta, aumento da ingestão alimentar, baixos níveis de atividade física, alterações na microbiota intestinal e, mais recentemente, exposição à poluição do ar. Evidências mostram que a exposição a estressores ambientais durante períodos cruciais do desenvolvimento, como gestação, lactação e adolescência, pode levar ao desenvolvimento de distúrbios metabólicos na vida adulta. Essa ideia é conhecida como origens desenvolvimentistas da saúde e doença (DOHaD). Assim, evidências crescentes indicam que a exposição a estressores ambientais durante essas janelas vulneráveis contribuem para a patogênese não transmissível, como obesidade, doença coronariana, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) e alguns tipos de câncer. Além disso, tem sido demonstrado que o excesso de peso, induzido pela hipernutrição precoce durante a vida pós-natal, é um fator crucial para o desenvolvimento da obesidade e disfunções cardiometabólicas. Neste contexto, os animais de ninhada reduzida (NR) têm sido amplamente estudados como um modelo importante para o desenvolvimento da programação metabólica e consequente desenvolvimento de MetS na prole. Os animais NR caracterizam-se pela presença de hiperfagia, resistência à leptina, resistência à insulina (RI) e aumento do estresse oxidativo. Outro modelo consistente para estudar a obesidade e a MetS pode ser a exposição à dieta rica em gordura (HFD). Existe uma relação entre a exposição à HFD durante os períodos de gestação e lactação e as alterações na pressão arterial na vida adulta. Também foi sugerido que a adolescência é uma fase suscetível de programação para a MetS. Por outro lado, um número crescente de evidências tem mostrado que o material particulado (PM) do ar desempenha um papel crucial no desenvolvimento de disfunções metabólicas e doenças crônicas, como a obesidade e o DMT2. Recentemente, dados do nosso grupo mostraram que a exposição materna à PM durante a vida perinatal foi capaz de levar a uma programação metabólica na prole na vida adulta. Embora os efeitos da PM sejam muito discutidos atualmente, as consequências de sua exposição por via oral durante a vida perinatal em modelos animais de obesidade são limitadas. OBJETIVOS - (a): Primeiro: verificar se a exposição materna de PM<10 durante a gestação e a lactação poderia exacerbar tanto as disfunções de curto como de longo prazo em prole de NR que ingeriram HFD na idade adulta. (b): Segundo: veriricar se a exposição a HFD durante a adolescência pode levar a disfunções cardiometabólicas na vida adulta. MÉTODOS - (a): Ratas prenhas foram alojadas em gaiolas individuais e randomizadas em dois grupos no dia 7 da gestação (GD). O primeiro grupo recebeu o veículo óleo de milho (OIL-Mothers) e o segundo recebeu por gavagem PM <10 (PM -Mothers) na dose de 50 ?g de PM <10/rata. Durante todo o tratamento as mães receberam água ad libitum e alimentaram-se de dieta padrão para roedores (Nuvital®, Curitiba, Brasil). No dia pós-natal (PND) 1, todas as ninhadas foram ajustadas para 9 filhotes por mãe (com equilíbrio entre macho e fêmea). Para induzir a supernutrição precoce, no PND 3, os filhotes foram ajustados para 3 machos por mãe. Os filhotes das mães tratadas com óleo de milho foram denominados SL-OIL, enquanto aqueles das mães tratadas com PM<10 foram anotados como SL-PM. Avaliamos um lote da prole ao desmame, no PND 21 (n = 7 / grupo). Outro lote de ratos foi avaliado no PND 90 (n = 7/grupo). Também utilizamos outro lote de descendentes no PND 90 para avaliar o efeito combinado de HFD em ratos que foram expostos ao MP no início da vida (n = 7/grupo). Para isso, o SL-OIL e o SL-PM receberam por 30 dias (do PND 90 até o PND 120) HDF; Banha de 35%; 5,817 kcal/g). Avaliaram-se a composição do leite, homeostase da glicose (ipITT e ivGTT), perfil lipídico, um marcador de inflamação e alguns parâmetros de estresse oxidativo. (b): Ratos Wistar adolescentes (30 a 60 dias) foram expostos a dieta hiperlipídica (HFD, 35% de gordura). Os animais de controle tiveram acesso a ração comercial normal (NFD, 4,5% de gordura). A pressão arterial, frequência cardíaca e pressão de pulso foram verificadas em ratos com 120 dias de idade. RESULTADOS - (a): A exposição de PM<10, coletada em área urbana de alta densidade de tráfego, durante a gestação e lactação levou a exacerbação das consequências a curto e longo prazo na superalimentação neonatal (induzida por ninhadas reduzidas) e subsequente ingestão de HFD na idade adulta. Neste estudo, mães tratadas com PM<10 durante a gestação e lactação apresentaram exacerbação das disfunções metabólicas causadas pela exposição à hipernutrição pós-natal precoce na prole, tanto no desmame quanto no final da vida. Além disso, PM<10 durante a vida perinatal foi capaz de agravar o fenótipo obeso na idade adulta após um segundo desafio com ingestão de HFD. (b): adolescentes com dieta hiperlipídica apresentaram alterações na ingestão calórica durante o período da dieta, bem como no ganho de peso, perfil lipídico e parâmetros cardiovasculares na vida adulta. Em conjunto, estes achados sugerem que a HFD durante a adolescência, tem consequências a longo prazo na saúde e, desta forma, programa para o desenvolvimento da MetS mais tarde na vida. CONCLUSÃO - (a): Exposição materna a PM<10 durante a gestação e lactação, foi capaz de exacerbar disfunções no metabolismo em modelos animais de obesidade, aumentando a intolerância à glicose e dislipidemia mais tarde. Entretanto, após um desafio nutricional com HFD na idade adulta, as disfunções metabólicas se tornam mais evidentes, demonstrando que a exposição ao MP no início da vida piora quando associada a insultos nutricionais, aumentando o estresse oxidativo, obesidade e levando à dislipidemia na idade adulta. (b): exposição à dieta hiperlipídica durante a adolescência levou a níveis mais elevados de pressão arterial sistólica e pressão arterial média na vida adulta. Além disso, a redução exacerbada da pressão arterial em resposta à injeção de hexametônio observada em animais com HFD sugere que o aumento da pressão arterial pela HFD durante a adolescência pode ser devido a uma maior atividade do sistema nervoso simpático.

Abstract: INTRODUCTION - Obesity is an enormous challenge for developed and developing countries. This great prevalence have been pointed as consequence of changes in diet composition, increases in food intake, low levels of physical activity, changes in gut microbiome and more recently air pollution exposure. Several evidences have been shown that exposure to environmental stressors during crucial periods of developmental such as gestation, lactation and adolescence could lead to health or development of metabolic disorders in adulthood. This idea is known as developmental origins of health and disease (DOHaD) concept. Thus, increasing evidence has indicated that exposure to environmental endocrine and immune disruptors during these vulnerable windows contribute to the noncommunicable pathogenesis, such as obesity, coronary heart disease, type 2 diabetes mellitus (T2DM), and some types of cancer. It has been shown that overweight inducing by early overnutrition during postnatal life is a crucial factor for development of obesity and cardiometabolic dysfunctions, in this context, the small litter (SL) animals have been widely studied as an important model for development of metabolic programming and metabolic syndrome (MetS) in the offspring. SL animals are characterized by present hyperphagia, leptin resistance, insulin resistance (IR) and increase of oxidative stress. Other consistent model to study obesity and MetS may be exposure to high-fat diet (HFD). There is a negative relationship between exposure to HFD during the gestation and lactation periods and changes in blood pressure in adult life. It has also been suggested that adolescence is a susceptible phase for programming to MetS. On the other hand, a growing number of evidences have been shown that PM from air plays a crucial role in the development of metabolic dysfunctions and chronic disease such as obesity and T2DM. Recently data of our group shown that maternal PM exposure during perinatal life was able to lead a metabolic programing in the offspring at adulthood. Although the effects of PM are much discussed nowadays, the consequences of its exposure by the oral route during perinatal life in obesity animal models are limited. AIMS: (a) - First: we hypothesized that maternal PM<10 exposure during pregnancy and lactation could exacerbate both short- and long-term dysfunctions on small litter offspring who fed HFD at adulthood. (b) - The second: our hypothesis argues that HFD during adolescence can lead to cardiometabolic dysfunctions at adult life. METHODS - (a) : Pregnant rats were housed in individual cages and randomized into two groups on the gestation day (GD) 7. The first group received the vehicle corn oil (OIL-Mothers) and second received by gavage PM<10 (PM-Mothers) at a dose of 50 µg of PM<10, collected from a high-density-traffic urban area, during gestation and lactation. During all treatment mothers received water ad libitum and fed a balanced chow diet (Nuvital®, Curitiba, Brazil). On the post-natal day (PND) 1, all the litters were adjusted to 9 pups per dam (with balance between male and female). To induce early overnutrition, on the PND 3, the pups were adjusted to 3 male per dam. Offspring from the mothers treated with corn oil were denominated as SL-OIL, whereas those from the mothers treated with PM<10 were noted as SL-PM. We evaluated a batch of the offspring at weaning, on the PND 21 (n=7/group). Another batch of rats was evaluated at PND 90 (n=7/group). We also used another batch of offspring at PND90 to evaluate the effect between HFD in rats that were exposure to PM in early life (n=7/group). For this, the SL-OIL and SL-PM received for 30 days (from PND 90 until PND 120) HDF; 35% lard; 5.817 kcal/g). It was evaluated the milk composition, glucose homeostasis (ipITT and ivGTT), lipid profile, one inflammation marker and some oxidative stress parameters. (b): Adolescent Wistar rats (30 to 60 day-old) were exposed to a HFD (35% of fat). Control animals had access to normal commercial chow (NFD, 4.5% of fat). Blood pressure, heart rate and pulse pressure were verified in 120-day-old rats. Student t-test was used to compare groups. RESULTS - (a): PM<10 exposure during pregnancy and lactation may exacerbate in offspring the short- and long-term consequences on neonatal overfeeding (induced by small litter) and subsequent ingestion of HFD at adulthood. In this study, mothers treated with PM<10 during critical periods of life (gestation and lactation) presented exacerbation of the metabolic dysfunctions caused by expose to early postnatal overnutrition in male offspring, both at early and later in life. Furthermore, PM<10 during perinatal life was able to aggravate the obese phenotype at adulthood after a second challenge with HFD ingestion. (b): HFD adolescents showed changes in calorie intake during the diet period, as well in the weight gain, lipid profile and cardiovascular parameters at adulthood. Taken together, these finding suggest that HFD during adolescence, have long term consequences on health and this way programs the development of cardiometabolic syndrome later in life. CONCLUSION - (a): Maternal exposure to PM<10 was able to exacerbate dysfunctions on metabolism in obese animal model offspring, increasing glucose intolerance and dyslipidemia later in life. However, after a nutritional challenge with HFD at adulthood, metabolic dysfunctions become more evident, demonstrating that PM exposure in early life worsens when combined with nutritional insults, increasing oxidative stress, obesity and leading to dyslipidemia at adulthood. (b): HFD exposition during adolescence programs to higher levels of systolic blood pressure and mean blood pressure later in life. In addition, the exacerbated blood pressure reduction in response to hexamethonium injection observed in HFD animals suggest that the increased blood pressure programed by HFD during adolescence may depends on sympathetic nervous system, which is an important predictor for cardiovascular death.