1, 3, 4-oxadiazol, um promissor derivado para o tratamento de infecções fúngicas invasivas

Abstract

RESUMO: Infecções fúngicas invasivas (IFI) tem emergido em todo o mundo, principalmente entre os pacientes imunocomprometidos. A candidíase invasiva é a IFI mais comum e resulta em altas taxas de morbidade, mortalidade e custos médicos. Candida albicans permanece a espécie mais comum do gênero Candida, isolada em aproximadamente 50% dos casos. A atual terapia antifúngica para o tratamento dessas infecções tem graves desvantagens, em particular devido às opções limitadas, desenvolvimento de resistência pelas cepas fúngicas, efeitos tóxicos e adversos. Esse cenário tem incentivado a busca por terapias alternativas e mais eficazes. Nesse sentido, o composto LMM6 tem se mostrado um canditado promissor ao desenvolvimento de um novo agente antifúngco. LMM6 foi selecionado por técnicas de varredura virtual e reposicionamento de drogas, baseado na similaridade química com o composto LMM11. As propriedades antifúngicas de LMM11 já estão bem estabelecidas, incluindo atividade contra Candida spp., Cryptococcus neoformans e Paracoccidioides spp. Ambos os compostos (LMM6 ou LMM11) foram selecionados como inibidores da tioredoxina redutase de C. albicans (TRR1), uma flavoenzima essencial para os fungos que confere principalmente resistência ao estresse oxidativo. Esta flavoenzima é conservada em vários fungos patogênicos e ausente em humanos, o que reduz o risco de toxicidade cruzada, pois atua em alvos específicos do fungo. Nesse sentido, o objetivo desse estudo foi caracterizar a atividade antifúngica de LMM6 contra C.albicans, tanto in vitro quanto in vivo bem como investigar o mecanismo de ação desse composto. Os resultados obtidos foram apresentados sob a forma de dois artigos. O primeiro, intitulado "Fungicidal Activity of a Safe 1,3,4-Oxadiazole Derivative Against Candida albicans" demonstra uma eficiente atividade fungicida de LMM6 contra C.albicans, efeito sinérgico com anfoterina B e caspofungina, ação anti-biofilme, com baixa toxicidade in vivo e capacidade de redução da carga fúngica no modelo experimental de candidíase sistêmica com importante modulação da resposta inflamatória. O segundo artigo, intitulado "Oxadiazole exerts fungicidal action against Candida albicans through cell membrane destruction and ROS accumulation", desvenda o mecanismo de ação de LMM6 contra C. albicans, que demonstrou afetar a integridade da membrana celular, promoveu o acúmulo de espécies reativas de oxigênio e induziu a morte da levedura por necrose. Ensaios in vitro e in vivo mostraram que LMM6 é um agente antifúngico potente e que pode ser útil em futuras aplicações

ABSTRACT: Invasive fungal infections (IFI) have emerged worldwide, especially among immunocompromised patients. Invasive candidiasis is the most common IFI and results in high rates of morbidity, mortality, and medical costs. Candida albicans remains the most common species of the genus Candida, isolated in approximately 50% of cases. Current antifungal therapy for the treatment of these infections has serious drawbacks, in particular due to limited options, development of resistance by fungal strains, toxic and adverse effects. This scenario has encouraged the search for alternative and more effective therapies. In this sense, the LMM6 compound has shown to be a promising candidate for the development of a new antifungal agent. LMM6 was selected by virtual scanning and drug repositioning techniques, based on chemical similarity with the compound LMM11. The antifungal properties of LMM11 are well established, including activity against Candida spp., Cryptococcus neoformans and Paracoccidioides spp. Both compounds (LMM6 or LMM11) were selected as inhibitors of C. albicans thioredoxin reductase (TRR1), an essential flavoenzyme for fungi that mainly confers resistance to oxidative stress. This flavoenzyme is conserved in several pathogenic fungi and absent in humans, which reduces the risk of cross-toxicity, acting on specific targets of the fungus. In this sense, the aim of this study was to characterize the antifungal activity of LMM6 against C.albicans, both in vitro and in vivo, as well as to investigate the mechanism of action of this compound. The results obtained were presented in the form of two articles. The first, entitled "Fungicidal Activity of a Safe 1,3,4-Oxadiazole Derivative Against Candida albicans" demonstrates an efficient fungicidal activity of LMM6 against C.albicans, synergistic effect with amphoterin B and caspofungin, anti-biofilm action with low in vivo toxicity and ability to reduce fungal load in the experimental model of systemic candidiasis with important modulation of the inflammatory response. The second article, entitled "Oxadiazole exerts fungicidal action against Candida albicans through cell membrane destruction and ROS accumulation", reveals the mechanism of action of LMM6 against C. albicans, which has been shown to affect cell membrane integrity, promoted the accumulation of reactive species of oxygen and induced the death of the yeast by necrosis. In vitro and in vivo assays have shown that LMM6 is a potent antifungal agent that may be useful in future applications