Associação de polimorfismos genéticos da vitamina D e hanseníase em uma população da região sul do Brasil

Abstract

RESUMO: A vitamina D em conjunto com seu receptor nuclear (VDR) exerce uma função importante na modulação da resposta imune, diminuindo o processo inflamatório. Alguns polimorfismos do gene VDR, como TaqI (T>C rs731236), ApaI (G>T rs7975232) e BsmI (A>G rs1544410), afetam a estabilidade e a atividade de transcrição de RNAm, enquanto outro (FokI T>C rs2228570) codifica uma proteína com diferença de três aminoácidos de comprimento, menos eficiente em ligar vitamina D e atuar como fator de transcrição. A hanseníase está entre as três doenças negligenciadas com maior prevalência mundial, segundo a OMS, a incidência de novos casos de hanseníase em todo o mundo foi de 171.948 no primeiro trimestre de 2017, uma prevalência de 0,23 para cada 10 mil habitantes. Os pacientes com hanseníase podem desenvolver estados reacionais imunoinflamatórios, responsáveis por causar grandes debilidades ao indivíduo. A hanseníase é influenciada por fatores genéticos, que podem determinar o tipo de resposta imune do paciente. Este estudo resultou em um manuscrito que avaliou os quatro polimorfismos de VDR citados utilizando-se da técnica de PCR-RFLP na imunopatogênese da hanseníase. Foram avaliados 404 pacientes e 432 indivíduos saudáveis do Sul do Brasil. Foi encontrada susceptibilidade para o desenvolvimento de hanseníase para os genótipos f/f do FokI, T/t do TaqI e B/b do gene BsmI, em indivíduos do sexo masculino (OR = 2,35; IC = 1,28-4,33; OR = 1,98 IC = 1,30-3,01; OR = 1,85 IC = 1,21-2,82, respectivamente). No modelo dominante, o genótipo T/t-t/t de TaqI foi encontrado como fator de risco para desenvolvimento de reação tipo 1 (OR = 0,42; IC = 0,21– 0,86), assim como, o genótipo B/b-B/B do BsmI (OR = 0,37; IC = 0,18 – 0,76). Quanto à reação tipo 2, o genótipo F/f-f/f do Fokl, no modelo dominante, foi associado à suscetibilidade na comparação com os pacientes sem reação (OR = 1,98; IC = 1,01–3,9). Comparando-se os pacientes com reação tipo 1 e tipo 2, o genótipo T/t do TaqI e o genótipo B/b do polimorfismo BsmI , no modelo overdominante, foram mais frequentes em pacientes com reação tipo 2 (OR = 3,27; IC = 1,26 - 8,47, OR = 5,62; IC = 2,14 - 14,81, respectivamente). O haplótipo tAb foi associado a proteção à hanseníase per se (OR = 0.33; IC = 0,16 - 0,69); em indivíduos com idade maior ou igual a 40 anos (OR = 0,28; IC = 0,10 - 0,82) e em homens comparados às mulheres (OR = 0,29; IC = 0,10 - 0,90). Já o haplótipo tAB foi associado como fator de risco para o desenvolvimento da doença em indivíduos com 40 anos ou mais (OR = 1,31; IC = 1,01 - 1,68) e em homens (OR = 1,88; IC = 1,17 - 3,01). Em conclusão, os polimorfismos FokI, TaqI e BsmI foram associados ao risco de desenvolvimento da hanseníase em homens e ao surgimento de episódios reacionais, enquanto os haplótipos formados pelos polimorfismos TaqI, ApaI e BsmI foram associados à doença em homens com quarenta anos ou mais. Novos estudos envolvendo VDR e outros genes com a hanseníase devem ser realizados para elucidar o complexo mecanismo genético envolvido nesta doença

ABSTRACT: Vitamin D through its nuclear receptor (VDR) plays an important role in modulating the immune response, decreasing the inflammatory process. Some polymorphisms of the VDR gene such as TaqI (T> C rs731236), ApaI (G> T rs7975232) and BsmI (A>G rs1544410), affect stability and mRNA transcription activity, while another (FokI T>C rs2228570) encoding a protein with the difference of three amino acids in length and less efficient in binding vitamin D and as a transcription factor. Leprosy is among the three neglected diseases with the highest worldwide prevalence, according to WHO the incidence of new cases of leprosy worldwide was 171,948 in the first quarter of 2017, a prevalence of 0.23 per 10,000 inhabitants. Patients with leprosy may develop reactive immunoinflammatory states, responsible for causing great weaknesses to the individual. Leprosy is influenced by genetic factors, which can determine the type of immune response of the patient. This study results in a manuscript that evaluated the four VDR polymorphisms cited using the PCR-RFLP technique in leprosy immunopathogenesis. A total of 404 patients and 432 healthy individuals from southern Brazil were evaluated. Susceptibility to leprosy development was found for FokI f/f genotypes, TaqI T/t and BsmI B/b genotypes in male individuals (OR = 2.35, CI = 1.28-4.33; OR = 1.98 CI = 1.30-3.01, OR = 1.85 CI = 1.21-2.82, respectively). In the dominant model, TaqI T/t-tt genotype was found as a risk factor for the development of type 1 reaction (OR = 0.42, CI = 0.21 - 0.86), as well as genotype B/b-B/B of BsmI (OR = 0.37, CI = 0.18-0.76). As for the type 2 reaction, the F/f-f/f genotype of Fokl in the dominant model was associated with the susceptibility in comparison with patients without reaction (OR = 1.98; CI = 1.01-3.9). Comparing patients with type 1 and type 2 reactions, the TaqI T/t genotype in the overdominant model was more frequent in patients with type 2 reaction (OR = 5.62, CI = 2.14 - 14.81), and the same was observed for the BsmI polymorphism B/b genotype (OR = 3.27; CI = 1.26-8.47). The haplotype tAb showed protection for the development of leprosy per se (OR = 0.33; CI = 0.16 - 0.69); as well as in individuals aged 40 years or older (OR = 0.28, CI = 0.10-0.82) and in men compared to women (OR = 0.29, CI = 0.10 - 0.90). The tAB haplotype was associated as a risk factor for the development of the disease in individuals aged 40 years or older (OR = 1.31, CI = 1.01 - 1.68) and in men (OR = 1.88, CI = 1.17-3.01). In conclusion, the FokI, TaqI and BsmI polymorphisms were associated with the risk of developing leprosy in men and the occurrence of reactional episodes, whereas the haplotypes formed by the TaqI, ApaI and BsmI polymorphisms were associated with the disease in men aged 40 years or older. New studies involving VDR and other genes with leprosy should be performed to elucidate the complex genetic mechanism involved in this disease