Padronização de metodologias para avaliação das propriedades mucoadesivas de sistemas semissólidos de liberação de fármacos

Abstract

RESUMO: Formulações com propriedades mucoadesivas têm sido amplamente propostas como sistemas de liberação de fármacos para diferentes vias, principalmente por prolongar o tempo de contato com o sítio de ação melhorando a disponibilidade do fármaco. Vários métodos in vitro e ex vivo que avaliam e caracterizam o perfil mucoadesivo dessas formulações tem sido descritos na literatura. Entretanto, estes demonstram sofrer influência de variáveis e parâmetros instrumentais na análise, tornando-se difícil, pela falta de padronização, a comparação de resultados e, prejudicando o desenvolvimento de novos sistemas de liberação de fármacos. Nesse sentido, o presente trabalho teve como objetivo avaliar o desempenho e padronizar métodos de análise das propriedades mucoadesivas de sistemas farmacêuticos semissólidos. Para isso, foram preparadas formulações poliméricas binárias contendo poloxamer 407 e Carbopol 971P ou Carbopol 974P ou policarbofil, as quais foram caracterizadas e então selecionadas para estudos de padronização dos métodos de medida de força de destacamento com comprimido de mucina, mucosa oral de suíno e mucosa sintética; reologia de fluxo contínuo e oscilatório; escoamento de líquidos, bem como análise de perfil de textura das formulações acrescidas de mucina. Todos os métodos possibilitaram avaliar o desempenho mucoadesivo das três plataformas poliméricas semissólidas selecionadas. A metodologia de determinação da força de destacamento demonstrou ser válida e apresentou diferenças, quando comparado o uso do comprimido de mucina, mucosa oral ex vivo de suínos e mucosas sintéticas como substratos. Não foi observada diferença significativa de perfil adesivo entre as três plataformas avaliadas para força mucoadesiva. Entretanto, o trabalho de adesão evidenciou diferença significativa entre os perfis adesivos das formulações analisadas para dois substratos (comprimido de mucina e mucosa oral de suíno), sugerindo esse parâmetro como mais adequado ao se avaliar perfil mucoadesivo pelo método de força de destacamento. Ainda um planejamento fatorial para o método de força de destacamento, demonstrou que a variação do substrato, bem como dos parâmetros força, velocidade de subida da probe e tempo possuem efeito na força mucoadesiva, mas não no trabalho de adesão, onde tempo e algumas de suas interações não demonstraram ter influência na resposta gerada, e que o método é reprodutível. O método reológico não destrutivo demonstrou ser mais sensível e capaz de evidenciar interações adesivas que a reometria por fluxo contínuo. Além disso, as mucosas sintéticas avaliadas demonstraram-se (por dois métodos) adequadas em substituir a mucosa oral de suíno para formulações semissólidas. O método de escoamento de líquidos demonstrou sensibilidade ao detectar diferenças no perfil de adesividade entre as plataformas estudadas, e o método de análise de perfil de textura demonstrou ser reprodutível para avaliar o perfil adesivo das formulações, pela avaliação do parâmetro de interação da adesividade. Assim, as estratégias de investigação e estatísticas utilizadas demonstraram a importância de se padronizar os métodos de análise das propriedades mucoadesivas de sistemas farmacêuticos semissólidos, assim como permitiram a padronização dos métodos acima descritos

ABSTRACT: Mucoadhesive formulations have been widely proposed as drug delivery systems to different ways, mainly to increase the contact time with the action site improving the drug availability. A lot of methods in vitro and ex vivo, which evaluate and characterize the mucoadhesive profile of these formulations have been described in the literature. However, these methods are influenced by variables and some instrument parameters within the analysis, making the comparison between results difficult for lack of standardization and interfering in the development of new drug delivery systems. In this sense, this work aimed to evaluate the performance and standardize methods of mucoadhesive properties analysis of semisolid drug delivery systems. Therefore, binary polymeric formulations were prepared contained poloxamer 407 and Carbopol 971P or Carbopol 974P or polycarbophil, which were characterized and then, selected to study the standardization of detachment strength with mucin tablets, pig buccal mucosal and synthetic mucosal; flow and oscillatory rheometry, flow-through method and texture profile analysis adding mucin as well. All methods allowed to evaluate the mucoadhesive performance of the three polymeric systems selected. The detachment strength demonstrated to be valid and showed differences when compared mucin tablets, pig buccal mucosal and synthetic mucosal as substrates. Significant difference was not observed on the adhesive profile among the three formulations evaluated to detachment force. Although, the work adhesion displayed significant difference between adhesive profile of the samples to mucin tablets and pig buccal mucosal substrates, suggesting this parameter as more appropriate to evaluate the mucoadhesive profile by detachment strength. Furthermore, a factorial planning to detachment strength method showed the substrate, force, probe ascent rate and time parameters variation have effects on the mucoadhesive force, but not on the work adhesion, where time and some interactions demonstrated to have no influence on the answer and that the method is reproducible. The non-destructive rheological method demonstrated to be more sensible and able to evidence adhesive interactions than the flow rheometry. Moreover, the synthetic mucosae studied displayed (by two methods) to be suitable to replace the pig buccal mucosal to semisolid formulations. The flow-through method was sensible to detect differences on the adhesive profile between the polymeric systems, and the texture profile analysis displayed to be also reproducible to evaluate the adhesive profiles of formulations by the interaction parameter of adhesiveness study. Thus, the strategies and statistic studies demonstrated the importance of standardizing methods of mucoadhesive properties analysis of semisolid drug delivery systems and allowed the standardization of the methods described above