Avaliação farmacocinética da lactona sesquiterpênica licnofolideo em ratos

Abstract

RESUMO: Conhecer o comportamento farmacocinético de novas moléculas é parte importante na determinação da viabilidade de um candidato a novo fármaco de origem sintética ou natural. Nesse sentido, a lactona sesquiterpênica licnofolideo apresenta atividades biológicas que a tornam um fármaco em potencial, embora nada se conheça sobre suas características farmacocinéticas. O objetivo deste estudo foi determinar os parâmetros farmacocinéticos pré-clínicos do licnofolideo por meio de modelagem farmacocinética não linear de efeito misto. Para isso, uma metodologia analítica CLAE-EM/EM foi desenvolvida e validada de acordo com guia de validação bioanalíticas do FDA. A faixa analítica de trabalho foi de 10-200 ng/ml. Todos os parâmetros avaliados foram considerados satisfatórios e a recuperação do processo extrativo líquido-líquido foi de 63%. Esse método analítico permitiu determinar as concentrações plasmáticas do licnofolideo e determinou-se por ultrafiltração que a taxa de ligação às proteínas plasmáticas é alta (>99%). Os parâmetros farmacocinéticos foram estimados após a administração intravenosa (IV) de 1,65 mg/kg (n=5) e administração oral de 3,30 mg/kg (n=3), utilizando o software Monolix® para a análise farmacocinética populacional. O modelo estrutural que melhor descreveu os dados da via intravenosa foi o bicompartimental, e para o oral, foi o monocompartimental com absorção de primeira ordem adicionado de tempo de latência. Os resultados mostraram que a biodisponibilidade do licnofolideo é de 58%. Ele é rapidamente absorvido ka= 0,33 min-1, com tempo para pico máximo de 10 min. A eliminação dada pelo clearance foi de 0,12 l/min para os dois grupos. A distribuição observada no grupo IV mostrou-se rápida e extensa, vista pelos parâmetros clearance de distribuição de 0,16 l/min e Vss = 3,87 l. Os dados aqui apresentados poderão subsidiar o estudo de viabilidade de produtos contendo o licnofolideo e a modelagem populacional foi uma ferramenta eficaz na obtenção dessas informações

ABSTRACT: Knowledge about pharmacokinetic properties of new molecules is an important part to determine drugability of a new drug candidate whether from synthetic or natural sources. In this way, the sesquiterpene lactone lychnopholide has biological activities that make it a potential drug, although there are no pharmacokinetic information about it. The aim of this study was to determine preclinical pharmacokinetic parameters of lychnopholide using nonlinear mixed effects modeling. An analytical methodology by LC-MS/MS was developed and validated in accordance with FDA guideline for bioanalytical validation. The work analytical range was 10-200 ng ml-1. All evaluated parameters were considered satisfactory and the liquid-liquid extraction from rat plasma results in 63% of recovery. This analytical method allowed determining lychnopholide concentration in rat plasma, as well establishing the total plasma protein binding by ultrafiltration as over than 99%. Pharmacokinetic parameters were estimated after intravenous (IV) of 1.65 mg kg-1 (n = 5) and oral administration of 3.30 mg kg-1 (n = 3). Lichnopholide plasma concentration data was analyzed by Monolix® software. The structural models was better fitted as two compartimental body model for IV group and one compartimental body model with first order absoption and lag time for oral administration group. The results showed low bioavailability for lychnopholide (58%), rapid absorption rate (ka = 0.33 min-1) with maximum plasma concentration in 10 minutes. Elimination clearance was 0.12 L min- 1 for both groups. A fast and extensive distribution was observed in IV group, where the distribution clearance was 0.16 L min-1 and volume of distribution at steady-state was 3.87 L. Pharmacokinetic population modeling on was an effective tool in obtaining pre-clinical pharmacokinetic parameters for lychnopholide and this information could guide following steps on this drug development studies