Morte celular mediada por dicalcogenetos diarílicos funcionalizados em Leishmania (L.) infantum

Abstract

Resumo: As leishmanioses são Doenças Tropicais Negligenciadas (DTN) e permanecem endêmicas em diversos países. Dentre as manifestações clínicas, a leishmaniose cutânea é a forma predominante enquanto a leishmaniose visceral se destaca como a mais grave e potencialmente letal. As substâncias calcogênicas têm ganhado destaque no campo do desenvolvimento de novos fármacos. O ditelureto TZ3C e o disseleneto TZ5D se mostraram bons agentes anti-Leishmania, com CI50 de 1,90 ?M e 12,20 ?M, respectivamente. As análises morfológicas e ultraestruturais evidenciaram alterações importantes, condizentes com os resultados bioquímicos para integridade de membrana e volume celular. Foram observadas anormalidades no balanço redox: acúmulo de lipídios neutros intracelulares, incremento de ERO e ?ON, além de diminuição dos níveis de tióis reduzidos. TZ5D foi capaz de comprometer a mitocôndria morfológica e bioquimicamente, elevando os níveis de ATP nas promastigotas, enquanto TZ3C reduziu significativamente a produção de energia e regulou a produção de óxido nítrico em macrófagos. Ambas as substâncias desencadearam a externalização de fosfatidilserina na membrana citoplasmática dos protozoários. Em conjunto, os resultados apontam que TZ3C induz a morte dos parasitos por meio da necrose mediada por depleção energética e interrupção de atividades ATP-dependentes, enquanto TZ5D está mais associada a morte semelhante a apoptose, provavelmente vinculada a inibição de enzimas do sistema antioxidante do parasito.

Abstract: Leishmaniasis is a Neglected Tropical Disease (NTD) and remains endemic in several countries. Among the clinical manifestations, leishmaniasis remains as the predominant form, while visceral leishmaniasis stands out as the most serious and potentially lethal. Chalcogenic substances have gained prominence in the field of new drug development. The ditelluride TZ3C and the diselenide TZ5D proved to be good anti-Leishmania agents, with IC50 of 1.90 ?M and 12.20 ?M, respectively. The morphological and ultrastructural analyzes showed important changes, conditioning the biochemical results for membrane integrity and cell volume. Abnormalities in the redox balance were observed: accumulation of intracellular neutral lipids, increase in ROS and ?NO, in addition to a decrease in the levels of reduced thiols. TZ5D was able to compromise mitochondria morphologically and biochemically, increasing ATP levels in promastigotes, while TZ3C significantly affects energy production and regulated nitric oxide production in macrophages. Both substances triggered the externalization of phosphatidylserine in the cytoplasmic membrane of protozoa. Taken together, the results indicate that TZ3C induces parasite death through necrosis mediated by energy depletion and interruption of ATP-dependent activities, while TZ5D is more associated with apoptosis-like death, probably linked to the inhibition of enzymes of the antioxidant system of the parasite.