Novas opções terapêuticas para o tratamento de infecções fúngicas invasivas

Abstract

RESUMO: As infecções fúngicas invasivas estão entre as que mais causam morbidade e mortalidade no mundo, chegando a índices de até 50%. Candida, Aspergillus e Cryptococcus são os agentes etiológicos que juntos somam mais de 90% das mortes causadas por fungos. As atuais opções terapêuticas se limitam a três principais classes de antifúngicos que enfrentam dificuldades de biodisponibilidade, toxicidade, além da emergência crescente de cepas resistentes. O desenvolvimento de novos antifúngicos tornou-se urgente e as metodologias in silico se tornaram imperativas para uma seleção de drogas mais específicas e eficazes. Anteriormente, nosso grupo selecionou pelo método de reposicionamento de drogas, utilizando-se da varredura virtual de moléculas, o Ebselen. A atividade antifúngica do ebselen e sua capacidade de inibir a enzima tiorredoxina redutase (TrxR) já estavam descritas na literatura, entretanto, a atividade antifúngica in vivo ainda não havia sido relatada. Tendo em vista que o grupo ainda não havia selecionado moléculas com atividade antifúngica contra fungos filamentosos, realizamos uma varredura virtual baseando-se no modelo da TrxR de A. fumigatus. Utilizamos também a estratégia de seleção de multi-inibidores, para o qual a enzima glutationa redutase (GR) foi escolhida como segundo alvo celular, juntamente com a TrxR. Esta tese teve como resultados finais a produção de dois artigos. O primeiro, já publicado, mostrou a atividade antifúngica do Ebselen em modelo murino de aspergilose invasiva. O segundo, ainda em processo de submissão, foi resultado da colaboração com o professor Bernard Maigret (LORIA-França). Neste trabalho, foi possível selecionar duas moléculas possivelmente inibidores duais de TrxR e GR que apresentaram atividade antifúngica in vitro expressiva contra fungos do gênero Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Fusarium e Paracoccidioides

ABSTRACT: Invasive fungal infections are among the main causes of morbidity and mortality around the world at rates up to 50%. Candida, Aspergillus and Cryptococcus are the etiological agentes that altogether are responsible for more than 90% of deaths caused for fungi. The current therapeutic options are limited to three main antifungal classes that face difficulties of biodisponibility, toxicity, and the growing emergence of resistant strains. The development of new antifungal drugs is urgent and the in silico methodologies became imperative for the selection of drugs more specifics and effective. Previously, our group selected, through the repositioning of drugs method using the virtual screening of molecules, the Ebselen. The antifungal activity of ebselen and its ability to inhibit thioredoxin reductase (TrxR) enzyme was already described in the literature, however, there were no reports about its antifungal activity in vivo. Given that we had not yet selected molecules which showed antifungal activity against filamentous fungi, we performed a virtual screening using the TrxR from A. fumigatus model. Also, we used the strategy of multi- targeting inhibitors in which the glutathione reductase (GR) enzyme was selected as a second cell target together with TrxR. This thesis had as final results, the production of two articles. The first one, already published, showed the antifungal activity of ebselen in a murine model of invasive aspergillosis. The second one, still in the submission process, was in collaboration with professor Bernard Maigret (LORIA-France). In this work, it was possible to select two molecules, possibly dual inhibitors of TrxR and GR which showed significative antifungal activity in vitro against fungi from genus Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Fusarium and Paracoccidioides.