Papel do gene da IL-16 no câncer e doenças cardiovasculares e de HLA/KIR na COVID-19

Abstract

RESUMO: As doenças cardiovasculares e o câncer, são líderes mundiais na causa de morbidade e mortalidade. A doença causada pelo novo coronavírus (COVID-19) é responsável pela maior pandemia dos últimos anos e representa um desafio aos sistemas de saúde mundiais. Embora o câncer e as doenças cardiovasculares sejam entidades distintas, eles compartilham semelhanças e interações que podem sugerir alguma biologia compartilhada. Fatores de risco como idade, sexo, e doenças de base parecem afetar o desfecho dessas doenças. Para além disso, fatores genéticos relacionados ao funcionamento da resposta imune parecem ter importância na patogênese tanto de doenças não infecciosas como câncer e doenças cardiovasculares, como de doenças infecciosas, como a COVID-19. Assim, este estudo teve como objetivo realizar duas revisões sistemáticas para desvendar a existência de polimorfismos em genes que possam ser marcadores de suscetibilidade nessas doenças. Os genes objetos de estudo foram IL16 (manuscrito I), HLA e KIR (manuscrito II). Os estudos de revisão sistemática foram realizados nas bases de dados Medline, Web of Science e Scopus, conforme os critérios propostos pelo PRISMA. As análises estatísticas para metanálise foram feitas por avaliação de gráficos forest, construídos no programa R 3.5.2. A primeira revisão sistemática compreendeu um total de 18 estudos com câncer e sete com doenças cardiovasculares. O SNP rs11556218, responsável por alterar um aminoácido na estrutura proteica da IL-16, foi significativamente associado a um risco aumentado para o câncer e para as doenças cardiovasculares em chineses, em diferentes modelos de herança genética. Além disso, a variante rs4778889 foi associada a um risco aumentado para o câncer de estômago. A segunda revisão sistemática compreendeu um total de 43 estudos de variantes HLA e três estudos em genes KIR na COVID-19. A metanálise indicou alguns alelos associados a um risco aumentado para a COVID-19 e suas formas clínicas. Os alelos HLA-A*11:01, HLA-A*23, HLA-A*66, HLA-B*07, HLA-B*14, HLA-B*57 e HLA- C*04:01 foram associados com risco para COVID-19 e são previstos em estudos in-silico como tendo ligantes de baixa afinidade para a proteína Spike do SARS-CoV-2. Por outro lado, os alelos HLA-C*03, HLA-C*05, HLA-DRB1*01:01, HLA-DRB1*04:01, HLA- DRB1*10 e HLA-DRB1*12 foram associados à proteção contra COVID-19 e à maior afinidade com a proteína viral. Este estudo traz evidências de que a variabilidade genética relacionada às células NK e a resposta citotóxica podem desempenhar um papel importante na COVID-19. Assim, ambos os estudos apontam, por meio de métodos sistematizados e análises estatísticas, novas associações destes componentes da resposta imune com a infecção pelo SARS-CoV-2. Apesar disso, o poder estatístico e a complexidade/variabilidade da interação vírus-hospedeiro continuam sendo um importante desafio para os estudos de associação genética.

ABSTRACT: The new coronavirus disease (COVID-19) is responsible for the largest pandemic in years and represents a challenge to world health systems. On the other hand, cardiovascular disease and cancer are world leaders in the cause of morbidity and mortality. Although cancer and cardiovascular disease are distinct entities, they share similarities and interactions that may suggest some shared biology. Age, gender, and chronic diseases seem to be important risk factors. In addition, host immune genetic factors appear to be important in pathogenesis of both non-infectious diseases (cancer and cardiovascular disease) and infectious diseases, as COVID-19. Thus, this study aimed to perform two systematic revisions of the literature and meta-analysis to explore the existence of polymorphisms in candidates genes to be markers of susceptibility in these diseases. The objects of this study were IL16 (manuscript I), HLA and KIR (manuscript II) genetic variants. Systematic review studies were carried out based on the criteria proposed by the PRISMA statement, selecting database (Medline, Web of Science and Scopus) entries according to the proposed themes. Statistical analyzes for meta -analysis were made by evaluation of Forest plots, built in R 3.5.2 software. The first systematic review comprised 18 studies with cancer and seven with cardiovascular diseases. The SNP rs11556218, a missense mutation that alter an amino acid in the IL-16 protein, was significantly associated with an increased risk for cancer in Chinese in different genetic inheritance models. This same SNP was associated with an increased risk of cardiovascular disease in Chinese, also, the rs4778889 variant was associated with an increased risk of gastric cancer. The second systematic review comprised a total of 43 HLA and three KIR studies in COVID-19. The meta-analysis study indicated some alleles associated with a higher risk for COVID-19 and its clinical forms. The HLA-A*11:01, HLA-A*23, HLA-A*66, HLA-B*07, HLA-B*14, HLA-B*57 and HLA-C*04:01 alleles were associated with risk for COVID-19 and are predicted to have low-affinity for Spike protein ligands. On the other hand, HLA-C*03, HLA-C*05, HLA-DRB1*01:01, HLA-DRB1*04:01, HLA-DRB1*10 and HLA-DRB1*12 alleles were associated with protection against COVID-19 and higher affinity to viral protein. This study may be an indication that genetic variability related to NK cells and cytotoxic response may play a role in COVID-19. Thus, both studies point, through systematic and statistical methods, to new immunogenetics associations with SARS-CoV-2 infection. Despite this, the statistical power and complexity/variability of the virus-host interaction remain an important challenge for genetic association studies.