Implicação do sistema renina angiotensina e da inflamação na hipertensão de ratos programados pela exposição à restrição protéico-calórica na peripuberdade

Abstract

RESUMO: Por décadas, as doenças cardiovasculares têm sido a principal causa de morte no mundo. O mecanismo para essas disfunções pode estar relacionado a disfunções no sistema renina-angiotensina e inflamação. Estudos no contexto do conceito de Origens Desenvolvimentistas da Saúde e da Doença (DOHaD) fornecem evidências de que a exposição a insultos no período peripuberal, como a desnutrição, aumenta a suscetibilidade a doenças crônicas não transmissíveis na idade adulta. No entanto, os mecanismos subjacentes que impulsionam essas disfunções de saúde a longo prazo ainda precisam ser compreendidos. Portanto, o objetivo deste trabalho foi avaliar as implicações a longo prazo do sistema renina-angiotensina e da inflamação na hipertensão induzida por uma restrição proteico-calórica em animais durante o período peripuberal. Ratos Wistar machos de trinta dias de idade foram alimentados com uma dieta pobre em proteína (4% de caseína) por 30 dias e, posteriormente, alimentados durante 60 dias com uma dieta controle com 20,5% de proteína para uma recuperação alimentar (grupo LP). Os animais do grupo controle (grupo NP) foram alimentados com uma dieta controle com 20,5% de proteína durante todo o período. Os parâmetros cardiovasculares, inflamatórios, e o sistema renina-angiotensina foram avaliados no dia 120 após o nascimento. Os animais LP apresentam aumento da pressão arterial. A curva dose-resposta da angiotensina 2 dos animais LP mostrou um aumento na resposta pressórica em uma dose menor (50 ng/kg). No coração e na aorta, os níveis de mRNA do receptor AT1 foram aumentados; no entanto, os níveis de mRNA do receptor AT2 foram reduzidos no coração e aumentados na aorta. Em outra coorte de animais, o ecocardiograma mostrou que o grupo LP apresentou um aumento na espessura do septo interventricular, diâmetros internos, espessura do ventrículo esquerdo e fração de encurtamento. No eletrocardiograma, os ratos LP também mostraram um aumento tanto da amplitude da onda T como do índice cárdio simpático aumentado. A expressão de RNAm mostrou um aumento do TNF-a e IL6 no coração. No encéfalo, os animais LP mostraram um número aumentado de células positivas para Iba-1 no núcleo paraventricular do hipotálamo, no núcleo intermediário do trato solitário (iNTS) e na medula ventrolateral rostral. Sugere-se que a inflamação e a disfunção do sistema renina-angiotensina podem mediar a hipertensão neurogênica adulta e a disfunção cardíaca induzida pela restrição proteica peripuberal.

ABSTRACT: For decades, cardiovascular disease has been the leading cause of death in the world. The mechanism for these dysfunctions can be related to dysfunctions in the renin-angiotensin system and inflammation. Studies in the context of the Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD) concept provide evidence that exposure to early life insults in the peripubertal period, such as malnutrition, increases susceptibility to noncommunicable chronic diseases in adulthood. However, the underlying mechanisms driving these long-term health dysfunctions remain to be fully understood. Therefore, the aim of this work was to evaluate the long-term implications of the renin-angiotensin system and inflammation in hypertension induced by protein-calorie restriction in animals during the peripubertal period. Thirty-day-old male Wistar rats were fed a low-protein diet (4% casein) for 30 days and subsequently fed with a control diet for 60 days with a normal protein diet with 20.5% for a dietary recovery (LP group). Control animals (NP group) were fed with a control diet with 20.5% protein diet throughout their lives. Cardiovascular, inflammatory parameters and the renin-angiotensin system were evaluated on postnatal day 120. LP animals show increase in blood pressure. The angiotensin 2 dose-response curve of LP animals showed an increase in the pressor response at a lower dose (50 ng/kg). In the heart and aorta, AT1 receptor mRNA levels were increased; however, the AT2 receptor mRNA levels were reduced in the heart and increased in the aorta. In another cohort of animals in the echocardiogram, the LP group showed an increase in the thickness of the interventricular septum, internal diameters, thickness of the left ventricle, and the shortening fraction. In the electrocardiogram, LP rats also showed an increase in both T wave amplitude and increased cardiac sympathetic index. mRNA expression showed an increase in TNF-a and IL6 in the heart. In the brain, LP animals showed an increased number of Iba-1 positive cells in the paraventricular nucleus of the hypothalamus, the intermediate nucleus of the solitary tract (iNTS), and the rostral ventrolateral medulla. It is suggested that inflammation and renin-angiotensin system dysfunction may mediate adult neurogenic hypertension and cardiac dysfunction induced by peripubertal protein restriction.